本剧是继2001年开拍的电视剧《神医喜来乐》（2003年播出）成就经典的十年之后，原班主创再续前缘的姊妹篇，由周振天担纲编剧、李保田领衔主演、柏杉升任导演。全剧延续前部故事和风格，情节更加跌宕起伏、角色形象更加丰满鲜活，并有全新人物登场。作品讲述了庚子年间，因得罪权贵被发配东北的神医喜来乐一家又被卷入时代的漩涡：喜来乐的死对头向洋人举荐其当军医；国难当头，宫廷内斗却依旧未曾停息……
唐晚菀（郭嘉语 饰）大婚当日被新郎萧玄屹（管栎 饰）灭了满门，唐晚菀带着仇恨找到机会杀了萧玄屹后选择了自尽，却意外回到了三年前，然而她不知道的是，这一世的萧玄屹竟然也带有前世的记忆。两人同时重生归来，一场极致虐恋就此展开......
初见，他是别人的保镖，她是别人的未婚妻。 再见，他是受害者家属，她是替人消灾的万恶资本家。 第三次见血，她用镜头对准他： “傅先生，请把衣服全部脱掉。世道险恶，我得给自己留点保障才行。” 傅城第一次见蒋英贤就知道这是一场由她主导的爱情游戏， 可他还是心甘情愿上钩了。 他爱上了蒋英贤， 一个最喜看天神跌落，禁欲者失控的女人……
杨念和因与好友飚车出了车祸，杨念和到医院包扎时，意外见到一名与他长的一模一样的男子，这名男子正是他从未谋面的双胞胎哥哥柯浩天。兄弟俩在同一天出了车祸，身为铨盛集团总裁的柯浩天从此消失，让集团顿时群龙无首，柯家老奶奶王银丽为了防止女婿简士信趁机夺权，遂派人请来杨念和冒充柯浩天，实时稳住了阵脚。杨念和进入柯家后，却发现自己竟就是柯家子孙，但奶奶、父亲与母亲之间，似乎有着不为人知的误解，经过杨念和的努力，终于让奶奶、父亲与母亲解开多年来的心结。此时简士信的势力已经做大，并联合其他人将柯家势力全部剔除在集团之外。杨念和与父亲回到台湾打算作最后一搏，没想到，失踪已久的柯浩天竟再度出现，兄弟俩一个在大陆、一个在台湾开始连手对付简士信，终于打败简士信，让柯家再度恢复昔日荣景。
颜一一和秦御几经生死，产生了深深的感情，特别是突发的疫情让他们认清了自己的内心，决心冲破一切困难相爱相守，但书中世界被严重改变，秦御又意外重伤，生命垂危。为了心上人，颜一一不得不忍痛回到了现实世界。
校园课外活动在合唱团小伙伴的努力下终于恢复，校董植念却又有了新的计谋，她一手促成了诸多社团为刷票陷入混战的局面。为了统一管理学生，她还发明了“智能手环”企图控制学生校园生活的方方面面…… 孩子们成长的烦恼也慢慢显现：周沫因自己女孩子般的嗓音和胖胖体型而自卑；高诗远无法定义自己对孙天圣莫名的情愫；格桑急需大笔奖学金，无奈转学光明中学；艾晓欣和三个不知名女子混迹在一起不愿意被其他小伙伴知道；一张没有名字的癌症化验单让大家感受到死亡的概念并且陷入恐惧……
民国初年，军阀混战。著名学者夏希尊受段祺瑞北洋政府的邀请，离开苏州前往北京出任教育部官员。一家四口逶迤来至大军阀张宗昌（刘金山 饰）统治的济南府，混乱之中夏的一双儿女寄萍（林妙可 饰）和子建被人贩子拐走。几番周折，两个孩子被善良的中年男子王大富买走。王和老婆（陈小艺 饰）是济南底层的普通老百姓，夫妻二人靠馍馍房辛苦度日。王用买粮食的钱换回两个孩子，惹得老婆怒火中烧，不过最终寄萍姐弟俩还是在王家安顿下来。转眼经年，为供弟弟上学，寄萍拜隔壁的殷诚茹（寇振海 饰）学习山东琴书，后转而学习京戏，最终成为名震一时的京剧名伶。 但在当时的乱世，一个如花似玉的可人注定要面对多舛的命运……
20世纪90年代初，经过连年政治运动的中华大地正在酝酿新的蜕变，改革开放方兴未艾，普通老百姓的生活即将发生翻天覆地的变化。在北方一个稍显落后的小城市内，由长兄志平（张嘉译 饰）支撑的陈家也在这股洪流中萌动，大妹志芳（李歌 饰）在丈夫赵永明（刘燕军 饰）的撺掇下悄悄踏上南去的列车，去广州追寻他们的发财梦；勤劳优秀的妻子周芸（刘蓓 饰）意外沦为下岗人员，不甘落后的她毅然决定去广东为粮食局开拓窗口，并在连番显示冲击下得到贵人旷大成（范明 饰）的帮助，而她和丈夫的关系也日趋紧张起来。固守老家的志平事业渐有起色，而接二连三前往广东淘金的家人成了他心头最深的牵挂。 物欲横流的时代，人们该如何面对曾经弥足珍贵的亲情、友情与爱情……
宋仁宗初年，刘太后垂帘听政，孤儿寡母，朝野不臣之人蠢蠢欲动，朝堂风云变幻莫测。汴京的京官开封府尹，在各方势力的角逐之下，最终落在了毫无背景的新科举子包拯（李川 饰）身上。京城一些疑难杂案，各方势力难以平衡的案件都交给包拯来处理了。没想到包拯在破案方面颇有天赋，接连破获了几个大案，名声大起，结识了一帮小伙伴，还成为仁宗的心腹。包拯的成长影响了一些人的利益，遭到多方势力的暗杀，包拯开始奋起反抗，在与恶势力斗智斗勇的过程中，不断破获奇案、大案，最终成为百姓心中的包青天。
上世纪七十年代，曾向阳和小池是纯洁相爱的恋人。曾向阳误会父亲出轨，致母亲意外死亡，妹妹走失，父亲伤残。曾向阳为了寻找妹妹，无奈和小池分隔两地。于百家暗恋小池，借助漂亮女孩张闹设计陷害曾向阳。曾向阳被冤入狱，小池在百般误会中下嫁于百家。同事陆小燕善良真诚，坚信曾向阳无罪并大胆向其示爱。曾向阳和小燕的感情在艰难岁月中越走越近。贾管教是曾向阳的良师益友。文革结束后成为法院院长，帮助曾向阳洗冤重返社会。曾向阳准备与小燕结婚，开始新生活。不料此时，于百家和张闹为了谋得曾家的房产，再次设计圈套。在小燕的帮助下，曾向阳识破诡计，保住了文化遗产--------曾家大院。
民国年间，石大头、彭二骡、武山虎三异姓兄弟为湘西名绅沈家齐收养，三人肝胆相照，情同手足。十年后，因缘际会，三兄弟分别投入“国、共、匪”不同阵营，接连不断地卷入政治的明争暗斗，成为你死我活的对手。曾经同生共死的兄弟，在愈发激化的矛盾中，终于走到了割袍断义、挥刀相见的一天……抗日战争爆发，尽管旧日恩仇如山，但在民族大义面前，恩断义绝的三兄弟重新站在了一起。他们各自率部，组建抗日湘军，在“淞沪会战”的关键时刻，远赴杭州湾，凭着简陋的武器，与日军侵略者殊死血战，用鲜血与生命，铸就了气壮山河的血肉长城……
